GIST - wprowadzenie

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST)

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, guzy stromalne – GIST, są nowotworami złośliwymi tkanek miękkich w przewodzie żołądkowo-jelitowym (żołądka i jelit). Są klasyfikowane jako mięsaki, które stanowią około 1% wszystkich diagnozowanych raków. Mięsaki powstają z komórek tkanki łącznej, kostnych, tłuszczowych, nerwowych, naczyniowych i chrzęstnych. Najczęściej pierwotne GIST-y pojawiają się w żołądku (50-70%), a następnie w jelicie cienkim (20-30%), podczas gdy guzy odbytnicy, dwunastnicy i przełyku są bardzo rzadkie.

Szacowana zapadalność na GIST to w przybliżeniu jedno rozpoznanie na 100,000. Innymi słowy, ryzyko rozpoznania u jednej osoby wynosi 1 do 100 000. Chociaż większość pacjentów z rozpoznaną chorobą jest w wieku od 55 do 65 lat, GIST-y występują także wśród młodszych osób dorosłych i dzieci. Takie przypadki to pediatryczne GIST-y, i są to często tzw. "dzikie" guzy. Oznacza to, że w przeciwieństwie do "normalnych" GIST-ów, nie są one podatne na mutację.

Niestety, GIST-y pozostają często nierozpoznane we wczesnych stadiach, ponieważ wywołują łagodne objawy, takie jak ból brzucha lub przebiegają bez żadnych objawów. W związku z tym, w momencie diagnozy GIST-y są często zbyt duże, aby je usunąć chirurgicznie. Chirurgiczne usunięcie pierwotnego guza, bez utworzonych przerzutów, stanowi jedyną szansę „wyleczenia”. Im później dochodzi do interwencji chirurgicznej, tym większe ryzyko rozwoju przerzutów, co wiąże się z  koniecznością leczenia do końca życia. W związku z powyższym, około połowa wszystkich pacjentów ma przerzuty w chwili diagnozy. Oznacza to, że kolejne guzy GIST rozwinięły się w innych częściach ciała, takich jak wątroba, jama otrzewna lub w innym miejscu w jamie brzusznej. Bardzo rzadko nowotwory przerzutowe występują także w innych miejscach, takich jak płuca, kości, mózg lub węzły chłonne.

GIST występuje (podobnie jak wiele innych nowotworów) z powodu zakłócenia normalnych interakcji między komórkami ciała, podczas których powstają nowe komórki, a „stare” komórki obumierają. Proces ten odbywa się przy pomocy sygnałów wysyłanych do receptorów w komórkach, przekazujących odpowiednie instrukcje. Kiedy ten proces się nie powiedzie, komórki nadal rosną, tworząc guz. Istnieją dwa główne receptory czynników wzrostu, geny, zwane KIT i PDGFRA. U 90-95% pacjentów chorych na GIST można wykryć mutacje jednego z tych genów i to właśnie te mutacje powodują niekontrolowany podział komórek, prowadzący do powstania nowotworu. Istotnym elementem w ustaleniu najbardziej odpowiedniego sposobu leczenia konkretnego GIST jest określenie typu mutacji.

Objawy  oraz symptomy

Wiele GIST-ów nie powoduje początkowo u pacjenta żadnych niezwykłych lub nieprzyjemnych objawów, więc gdy zostaną odkryte często są dość duże. Nowotwory tego typu są często odkrywane podczas operacji przypadku pilnego, takiego jak perforacja przewodu żołądkowo-jelitowego i związanego z tym krwawienia. 

Typ objawów i ich występowanie zależy od wielkości i umiejscowienia nowotworu.

Jeśli nowotwór znajduje się w żołądku lub dwunastnicy, pierwsze objawy mogą być następujące: uczucie pełności, ból, krwotoki żołądkowo-jelitowe (czarny stolec) lub nudności. Nowotwory w jelicie cienkim często osiągają zauważalny rozmiar, zanim ciśnienie wywierane na inne narządy doprowadzi do bólu, krwotoków lub zaparć. Nowotwory w jelicie grubym mogą powodować obecność krwi w stolcu, a także zaparcia. Pierwotne guzy w przełyku mogą powodować trudności w połykaniu.

Diagnoza

Etapy diagnostyczne  są podobne do tych w mięsakach tkanek miękkich. Należy się jednak upewnić, czy dany guz jest naprawdę GIST-em, ponieważ leczenie znacznie się różni od innych podtypów mięsaków tkanek miękkich.

Dwa główne kryteria określają, czy guz tkanek miękkich jest GIST-em: po pierwsze, pierwotne umiejscowienie nowotworu, a po drugie mutacja tak zwanego genu c-KIT. Wykrycie tej mutacji około 15 lat temu znacznie zmieniło zrozumienie tego podtypu, a także doprowadziło do przekwalifikowania mięsaków występujących w przewodzie pokarmowym.

Około 80-85% GIST-ów wykazuje mutacje w genie KIT, podczas gdy 5-10% ma mutacje w genie PDGFRA. Pozostałe 5-10% - mimo najbardziej dokładnej diagnozy GIST - nie wykazuje mutacji. Jest to wtedy tak zwany GIST typu dzikiego. Patologia odgrywa kluczową rolę w diagnozowaniu GIST;  należy stosować nowoczesne metody takie jak między nimi histologia, immunohistochemia i genetyka molekularna . W ciągu ostatnich kilku lat ustalono także, że strategia leczenia powinna zostać dostosowana do typu mutacji stwierdzonej podczas badań patologicznych.

Analiza mutacji:

Analiza mutacji - czasami zwana Genotyping lub „Ekson Identification” – określa umiejscowienie  mutacji w białku receptorowym (na przykład c-Kit lub PDGFRA). Jest to bardzo ważne, ponieważ pomaga w prognozowaniu i ocenie przebiegu choroby, przewidywaniu skuteczności i doborze leków oraz ich dawek. Ponadto zmniejsza ryzyko zarówno niepotrzebnego leczenia uzupełniającego, jak i niedostatecznego lub nadmiernego leczenia.

Dlatego też czołowi specjaliści zajmujący się GIST, a także organizacje pacjentów chorujących na GIST na całym świecie podkreślają, że analiza mutacji jest kluczowa dla optymalnego leczenia i kontroli GIST. W szczególności nowo zdiagnozowani pacjenci powinni być informowani o występującej mutacji już w trakcie rozpoznania lub wkrótce po nim.

Leczenie

GIST występuje w różnych formach – od małych, prawie niezauważalnych guzów wielkości 1-2 cm do dużych, dobrze izolowanych, operacyjnych guzó,  lub mogą mieć postać przekrwionej proliferacji tkanek i przerzutów, które przebiegają przez tkankę brzuszną jak sznur pereł. Wszystkie GIST-y są złośliwe i mogą powodować przerzuty w obrębie całego ciała.

Ogólnie rzecz biorąc: wczesne wykrycie oraz profesjonalne leczenia i kontrola choroby zazwyczaj prowadzą do lepszych wyników oraz rokowania.

Wyróżniamy trzy etapy choroby:

• Lokalnie wyizolowany, operacyjny pierwotny guz (bez przerzutów)
• Nieoperacyjny / przerzutowy (zaawansowany) GIST
• Progresja choroby = rozwój przerzutowej choroby podczas leczenia

Strategia leczenia powinna być omawiana w multidyscyplinarnym zespole składającym się z patologów, radiologów, chirurgów i onkologów, a także gastroenterologów, specjalistów z dziedziny medycyny nuklearnej itd., zależnie od potrzeb. Zależy to od stadium choroby, umiejscowienia guza i jego przerzutów, mutacji genów i ogólnego stanu zdrowia pacjenta.

Umiejscowiony GIST

W przypadku małego GIST-a  całkowite usunięcie jest standardowym leczeniem, chyba że może to spowodować znaczne problemy zdrowotne.   Ważnym czynnikiem rokowania jest tak zwana resekcja R0 (całkowite usunięcie guza). Dlatego operacyjne guzki powinny zawsze być usunięte operacyjnie, jeśli całkowita resekcja jest możliwa.

Ryzyko nawrotu i kwestia leczenia uzupełniającego

Istnieje znaczne ryzyko nawrotu choroby: ponad połowa pacjentów doświadcza nawrotu choroby lub wystąpienia przerzutów po całkowitym usunięciu guza. Dlatego dokonuje się stratyfikacji ryzyka w celu określenia, czy wskazane jest zapobiegawcze leczenie terapeutyczne (= pomocnicze) i / lub długoterminowa obserwacja w krótkich odstępach czasu.

Stratyfikacja ryzyka: Wiele czynników może doprowadzić do nawrotu choroby. Obecnie stosowana metoda oceny prawdopodobieństwa nawrotu to klasyfikacja ryzyka utworzona w 2006 roku przez amerykańskiego patologa Miettinena. Ocenia wielkość guza, szybkość podziału komórek (= indeks  mitotyczny), a także umiejscowienie nowotworu. Na następnej stronie znajdziesz "Tabelę Miettinena".

Decyzja, czy pacjent musi otrzymać zapobiegawczą terapię lekową (= uzupełniającą)  zależy od wyników klasyfikacji ryzyka. Pacjenci z wysokim ryzykiem nawrotu powinni zawsze otrzymać leczenie uzupełniające, podczas gdy pacjenci z niskim ryzykiem nie powinni przyjmować leków. U pacjentów z ryzykiem pośrednim decyzję należy podjąć indywidualnie.

Celem takiej strategii leczenia jest zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby i wspieranie efektów zabiegu – terapii pierwotnej. Ma ona na celu wyeliminowanie potencjalnie istniejących komórek nowotworowych, które nie są jeszcze widoczne lub mierzalne, lub mikroprzerzutów.

Obecnie tylko jeden lek jest dopuszczony do stosowania po zabiegu w leczeniu uzupełniającym: Imatinib (Gleevec® / Glivec®).

Leczenie przedoperacyjne

Imatinib może być także podawany w tak zwanych warunkach leczenia przedoperacyjnego. Oznacza to, że lek jest podawany przed zabiegiem.

Zwykle odbywa się to w następujących sytuacjach:

• w dużych, pozornie nieoperacyjnych guzach
• jeśli pacjenci będą musieli być poddani rozległej operacji z potencjalnie poważnymi powikłaniami po zabiegu

Leczenie przedoperacyjne stosuje się w celu polepszenia stanu przed zabiegiem: aby guz stał się operacyjny i / lub aby zminimalizować zasięg zabiegu. Lek powinien być podawany przez co najmniej 4-6 miesięcy aby osiągnąć maksymalną odpowiedź, która jest optymalnym momentem dla przeprowadzenia operacji. Warto zauważyć, że duża część pacjentów korzysta z tego typu leczenia, dzięki czemu operacja jest znacznie mniej rozległa niż początkowo prognozowano.

GIST z przerzutami

Do roku 2000 jedynym sposobem leczenia nawet zaawansowanych nowotworów była operacja (resekcja). Ponieważ GIST okazał się bardzo odporny zarówno na tradycyjną chemioterapię, jak i na radioterapię, był bardzo trudny w leczeniu: średni czas przeżycia z przerzutami wynosił 12 miesięcy.

W 2002 r. preparat Imatinib (Gleevec® / Glivec®) został dopuszczony do leczenia nieoperacyjnego i / lub przerzutowego GIST u ludzi dorosłych (cysteina CD117). Jest to pierwsza na rynku "terapia molekularna" na raka. Oznacza to, że lek wpływa tylko na konkretne komórki, w przeciwieństwie do konwencjonalnej chemioterapii raka, która ma wpływ na wszystkie szybko rozwijające się komórki w organizmie. Imatinib celuje w dwa receptory czynników wzrostu, KIT i PDGFRA u pacjentów chorych na GIST. U 90-95% wszystkich pacjentów chorych na GIST można wykryć mutacje jednego z tych genów. Mutacje te są odpowiedzialne za niekontrolowany podział komórek, prowadzący do rozwoju raka. Imatinib działa na te mutacje, a tym samym zatrzymuje wzrost guza.

Imatinib w dawce 400 mg na dobę (do 800 mg na dobę w konkretnych przypadkach) jest standardem w terapii pierwszego rzutu i powinien być podany bezpośrednio po potwierdzonym rozpoznaniu przerzutowego i / lub nieoperacyjnego GIST. Ze względu na wysoką skuteczność i dobrą tolerancję, może przyczynić się do znacznego zwiększenia oczekiwanej długości i jakości życia.

Prawdopodobieństwo odpowiedzi pacjenta na terapię lekową w znacznym stopniu zależy od mutacji pierwotnego nowotworu. W związku z tym należy pamiętać, że określenie rodzaju mutacji jest niezwykle ważne.

Progresja choroby podczas terapii lekowej

Pomimo wysokiej skuteczności Imatinibu w leczeniu GIST, progresja choroby nadal następuje u znacznej części pacjentów po dwóch lub trzech latach. Nazywa się to opornością na Imatinib.

W takim przypadku należy podjąć następujące działania:

1. Upewnić się, czy jest to rzeczywisty postęp choroby i wykluczyć inne powody, np. przestrzeganie zasad stosowania, interakcje z innymi lekami itp.
2. Stwierdzić, czy dzieje się to w kilku miejscach (= systemowo) lub tylko w pierwotnym miejscu guza (= zlokalizowane).

Przed zmianą terapii należy rozważyć inne opcje miejscowego leczenia, takie jak ablacja częstotliwości radiowych (RFA), laserowa termoterapia indukowana (LITT) i selektywna terapia radioterapią (SIRT). Ponieważ opcje terapeutyczne są wciąż ograniczone, ważne jest, aby pacjenci korzystali z jakiejś formy leczenia tak długo, jak to możliwe, z akceptowalną jakością życia.

Jeśli progresja została potwierdzona, można zastosować różne opcje:

• Specjaliści zajmujący się GIST mogą zaproponować zindywidualizowany plan leczenia, jeśli postęp jest bardzo powolny. W takim przypadku podejście "poczekamy, zobaczymy" może stanowić jedno z rozwiązań.  Związane jest to z ścisłym monitorowaniem postępującej choroby do czasu konieczności zmiany terapii lub pojawienia się nowych rozwiązań pochodzących z badań klinicznych.
• Zwiększenie dawki leku Imatinib: Zazwyczaj pierwszym krokiem po stwierdzonym postępie choroby jest zwiększenie dawki leku Imatinib do 800 mg na dobę. Około jedna trzecia wszystkich pacjentów wykazuje ponowną odpowiedź na lek.
• W przypadku oporności (lub nietolerancji) na Imatinib, inhibitor multikinazy Sunitinib (Sutent®) jest inną opcją skutecznej terapii. W przeciwieństwie do Imatinibu – terapii ciągłej - preparat Sunitinib stosuje się jako cykloterapię, z cyklem 6-tygodniowym (4 tygodnie leczenia, a następnie 2 tygodnie przerwy) podawanym w dawce 50 mg na dobę. W praktyce klinicznej terapia ciągła (bez przerw) jest również stosowana,  z dawką 37,5 mg na dobę. U pacjentów z pierwotną mutacją w eksonie 9 lub bez objawów mutacji (typ dziki), pacjenci z GIST mogą korzystać z preparatu Sunitinib przez dłuższy okres czasu.
• Regorafenib / Stivarga® został zatwierdzony w kilku krajach w leczeniu pacjentów z nieoperacyjnym przerzutowym GIST, który nie reaguje na Imatinib i Sunitinib. Standardowa dawka preparatu Stivarga wynosi 160 mg przez 3 tygodnie, po czym następuje tydzień przerwy do brania leku.
• Jeśli progresja postępuje, wielu specjalistów zajmujących się GIST zaleca dwie kolejne substancje (Nilotinib / Tasigna® i Sorafenib / Nexavar®), mimo tego, że nie są one zatwierdzone do leczenia GIST. Ten rodzaj zastosowania określa się jako "stosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi" – w badaniach klinicznych okazały się one skuteczne w leczeniu GIST. Stosowanie takich poza rejestracyjnych terapii  wymaga zgody lekarza prowadzącego oraz ubezpieczyciela zdrowotnego.
• Włączenie do badań klinicznych

Dalsza kontrola

Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów chorych na GIST. Odstępy między kolejnymi badaniami – co 3 do 6 miesięcy - zależą od grup ryzyka, metod badania, lokalizacji pierwotnego nowotworu i przerzutów. Najważniejsze obecne metody badania to: ogólne badanie ciała,badanie ultrasonograficzne, badanie krwi / wartości laboratoryjne, a przede wszystkim badanie tomograficzne (standard!) brzucha. Inne badania mogą być także zastosowane, w zależności od miejsca i stopnia rozprzestrzeniania się choroby oraz jej etapu i terapii, a także ogólnej sytuacji zdrowotnej pacjenta.

Uwaga: pacjenci z GIST-em powinni we własnym interesie nalegać na długotrwałą i (w zależności od indywidualnego stanu chorobowego) ścisłą kontrolę. Nawet u pacjentów ze zlokalizowanym GIST-em lub pacjentów, którzy zakończyli leczenie uzupełniające Imatinibem, należy przeprowadzać badania kontrolne przez ponad 5 lat, ponieważ nawrót może nastąpić po wielu latach.

Badania kliniczne

Wszystkie obecnie dostępne terapie lekowe stosowane w leczeniu  GIST zostały zbadane w badaniach klinicznych w celu ich zatwierdzenia. Badania kliniczne prowadzą do postępów w terapii GIST i poprawy perspektyw dzisiejszych pacjentów. Kontrolowane badania kliniczne są niezbędne do określenia wartości nowych sposobów leczenia i ich wpływu na jakość życia pacjentów.

Udział w badaniach dla pacjentów chorych na GIST może być sposobem na uzyskanie dostępu do alternatywnych lub nowych opcji leczenia. Badania są jednak ważne także w  znaczeniu "jeden dla wszystkich": tylko dzięki osobom uczestniczącym w badaniach możemy uzyskać odpowiedzi na pytania dotyczące przyszłych pacjentów chorych na GIST.

 Więcej o badaniach klinicznych

Strona Stowarzyszenia Pomocy Chorym na GIST

źródło: SarcomaPatients EuroNet